日本時間8月23日、メジャーリーグ機構は2019年レギュラーシーズンのスケジュールを発表した。来季は日本時間3月20日と21日に東京ドームで行われるアスレチックス対マリナーズの2連戦で開幕。その後、各球団に従来よりも3～4日多いオフを用意するため、海外での開幕戦を除けば史上最も早い日本時間3月29日にレギュラーシーズンが本格的にスタートする。
来季の開幕日（ここでは日本時間3月29日を指す）は同地区対決が10試合、インターリーグが1試合（レンジャーズ対カブス）が組まれており、今季同様に全30球団が一斉にレギュラーシーズン開幕を迎える。なお、今季の開幕日は悪天候により2試合が順延となり、13試合が行われた。
来季のインターリーグはア・リーグ東部地区とナ・リーグ西部地区、ア・リーグ中部地区とナ・リーグ東部地区、ア・リーグ西部地区とナ・リーグ中部地区の組み合わせで行われ、その他にもカブス対ホワイトソックスの「シカゴ対決」、ヤンキース対メッツの「サブウェイ・シリーズ」、カージナルス対ロイヤルズの「I-70シリーズ」などが予定されている。
また、メキシコでは3カードの開催が予定されており、日本時間の3月10～11日にロッキーズ対ダイヤモンドバックスの2連戦（オープン戦）、日本時間4月14～15日にレッズ対カージナルスの2連戦、日本時間5月5～6日にエンゼルス対アストロズの2連戦が行われる予定だ。なお、今季は日本時間5月5～7日にドジャース対パドレスの3連戦が行われ、合計6万5116人を動員した。
日本人選手関連では、田中将大のヤンキースは本拠地ヤンキー・スタジアムでオリオールズ、大谷翔平のエンゼルスは敵地オークランド・コロシアムでアスレチックス、前田健太のドジャースは本拠地ドジャー・スタジアムで平野佳寿が所属するダイヤモンドバックス、ダルビッシュ有のカブスは敵地グローブライフ・パーク・イン・アーリントンでレンジャーズと開幕戦を戦う予定となっている。
