ファイザーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）治療を対象とした遺伝子治療薬fordadistrogene movaparvovec（PF-06939926）のFDAによる臨床試験中断指示が解除されたため、米国で最初の試験施設を開設する予定であることを発表しました。11カ国で実施されているCIFFREO試験（NCT04281485）は、第Ib相試験の歩行不能コホートに参加した患者の死亡を受け、プロトコル修正の必要性もあり、21年12月に一時中断されていました。
DMDを対象とした遺伝子治療では、ライバルのサレプタ社のSRP-9001が、今年初めに第3相ピボタル試験に入ったと発表。現時点では、この2つのプロジェクトのスケジュールは比較的接近しており、上市に向けて今後更に競争が激しいものになりそうです。
出生男児3500人から5000人に1人の割合で発生するDMDとは
筋ジストロフィーは、遺伝子の変異によって引き起こされます。一般に、これらの疾患の原因となる変異は、筋肉にとって重要な遺伝子の活性を阻害します。最も一般的なデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD)は、ジストロフィンをコードするDMD遺伝子の変異によって引き起こされます。ジストロフィンは、運動中に筋肉細胞が損傷しないように保護する働きを持つタンパク質です。DMDは通常小児期に発症、男子の発症が多いことも特長です。（出生男児3,500～5,000人につき1人の割合） 希少かつ重篤な小児の消耗性遺伝子疾患で、進行性の筋変性や筋力低下および重大な余命短縮もたらします。
筋ジストロフィーの主な症状は、筋肉の衰弱と萎縮が進行することです。多くの筋ジストロフィーでは、運動に必要な筋肉が弱くなるため、疲労が蓄積し、運動機能が損なわれます。多くの患者さんは、車椅子やその他の移動補助器具に頼って移動しています。筋肉が永久に固くなってしまう拘縮は、多くのタイプでよく見られます。
また、心臓の筋肉が侵される場合、心臓疾患の原因となることもあります。また、呼吸に問題が生じることもあります。目の周りの筋肉に影響が出るタイプでは、視力障害の原因となることもあります。
DMDに対する治療
現在、筋ジストロフィーを完治させることはできませんが、いくつかの治療法や非薬物療法は、病気の進行を遅らせたり、症状を最小限に抑えたりするのに役立ちます。
コルチコステロイドと呼ばれる抗炎症薬は、筋力の維持に役立ちますが、これらの薬は体重増加や骨粗しょう症を引き起こすため、通常、医師はこれらの薬の長期使用を勧めません。近年、DMD遺伝子に特定の変異があるデュシャンヌ型筋ジストロフィー患者に対して、エクソンスキッピング療法と呼ばれる種類の薬が使用できるようになりました。これらの薬は、細胞内のタンパク質製造装置がDMD遺伝子を「読み取り」ながら、遺伝子コードの変異部分を「飛ばし」、短くても機能するジストロフィンタンパク質を生成できるようにするものです。
AAV9と呼ばれる改良型ウイルスを使用する遺伝子治療fordadistrogene movaparvovec
ファイザー社が開発を進めるfordadistrogene movaparvovecは、AAV9(アデノ随伴ウイルス血清型9)と呼ばれる改良型ウイルスを使用しています。アデノウイルス媒介遺伝子導入を使用して、遺伝的治療的アプローチは、限られてはいるものの結果を出しています。アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターは、筋肉遺伝子導入に期待されています。DMDの遺伝子は長すぎるためアデノウイルスベクターに入らないため（DMDは既知のヒト遺伝子の中で最も大きい）、短いがまだ機能するバージョンを治療に使用し、いわゆるミニジストロフィンタンパク質をコード化して筋肉に特異的に産生させる治療方法です。
この治療法により、機能するミニジストロフィンを組織に供給することで、DMD患者の筋肉の変性を遅らせたり、停止させたりすることが期待されます。
被験者死亡のため、試験中断も、FDAにより再開が了承された
今回再開される臨床試験は、昨年12月、11カ国で実施されている第Ib相試験の歩行不能コホートに参加した患者の死亡を受け、一時中断されていました。
ファイザー社の今回の発表によると、死亡した患者は、基礎疾患として心機能障害があり、より進行した疾患であったとしています。また、同社は、CIFFREO外来試験を再開するための規制および倫理に関する承認（FDAによる臨床保留の解除を含む）は、データのレビューおよびプロトコルの修正に従うと述べました。
プロトコルの修正には、fordadistrogene movaparvovecを注入した後に患者を厳密に監視・管理できるように、7日間の入院期間を設けることが含まれています。さらに、ファイザーは、米国での臨床試験を進めるために、同社の力価測定法に関するFDAのすでに開示されている質問にも対処したと述べています。
ClinicalTrials.govの記載によれば、CIFFREO試験は、DMDの歩行者および非動作者を対象にfordadistrogene movaparvovecの単回静脈内注入を検討するようデザインされています。同サイトによると、現在、23名の患者さんが登録されています。
上市への競争がより一層激しくなるDMD対象の遺伝子治療
再び臨床試験が開始はされるものの、今回の安全性の問題は、ファイザーがライバルのサレプタ社に先駆けて、遺伝子治療薬を市場に投入する妨げとなる可能性があります。サレプタはすでにDMDのRNA治療薬として、Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45の3つを上市しているが、先月、DMDの主要な遺伝子治療薬であるSRP-9001が、今年初めに第3相ピボタル試験に入ったと発表しました。ClinicalTrials.govによると、EMBARK試験は120人の患者を登録し、2023年10月に最終的な主要転帰データを収集する予定だそうです。
SVB証券のアナリストは、市場投入までの競争は厳しいものになるだろうと述べています。「現時点では、この2つのスケジュールは比較的接近しており、SVB証券の推定では、両プログラムからのトップライン・リードアウトは22年下半期になる可能性が高いと考えています。また、SRP-9001がかなり有望なNSAAの効果を示し、これまでのところ安全性に大きな問題がないことから、この点ではサレプタがファイザーに対してリードしていると考えています」と述べています。[(https://pharma.insights4.jp/archives/150509)[(https://pharma.insights4.jp/archives/150509)
ファイザー、7月までに試験施設を開設する
英国、カナダ、台湾、スペイン、ベルギーの規制当局が試験の再スタートを承認し、追加のグローバル審査が進行中であると述べています。ファイザーの希少疾患開発担当最高責任者であるブレンダ・クーパーストーン氏は、「現地の規制当局や倫理的な承認が得られれば、できるだけ早く試験施設を稼働できるよう取り組んでいます」と述べています。規制当局からのフィードバックにもよりますが、同社は6月末までにほぼ全てのCIFFREO試験施設が稼動すると考えています。
また、ファイザー社は、歩行不能のDMD患者における新たな治療選択肢に対するアンメットニーズも認識していると述べています。同社は、外部データモニタリング委員会および遺伝子治療の専門家と協力し、より進行した疾患を持つこの患者集団におけるfordadistrogene movaparvovecの評価のための可能な次のステップを検討中であると述べています。
[(https://pharma.insights4.jp/archives/150509)
[(https://pharma.insights4.jp/archives/150509)
