日本時間８月５日、メジャーリーグ機構は2022年レギュラーシーズンのスケジュールを発表した。開幕日は３月31日（日本時間４月１日）で全30球団が一斉に2022年シーズンの戦いをスタートする。オールスター・ゲームは７月19日（同20日）にドジャー・スタジアムで開催。また、インターリーグ（交流戦）はア・リーグ東部地区とナ・リーグ中部地区、ア・リーグ中部地区とナ・リーグ西部地区、ア・リーグ西部地区とナ・リーグ東部地区の対戦となった。
大谷翔平が所属するエンゼルスは、開幕19試合のうち17試合が同地区球団との対戦という日程でスタート。敵地でのアスレチックス４連戦で開幕を迎え、４月７日（日本時間８日）からのアストロズ４連戦が本拠地エンゼル・スタジアムでの最初のカードとなる。
エンゼルスは５月下旬から６月前半にかけて厳しい日程が組まれており、ブルージェイズ、ヤンキース、フィリーズ、レッドソックス、メッツといった東部地区の強豪チームとの対戦が続いたあと、６月14～15日（同15～16日）にはドジャースと「フリーウェイ・シリーズ」の２連戦を戦う。
もしエンゼルスがポストシーズン争いに残っていれば、８月下旬から９月上旬にかけて行われるブルージェイズ、ヤンキース、アストロズとの対戦がキーポイントになる可能性がある。
４月15日（日本時間16日）には毎年恒例の「ジャッキー・ロビンソン・デー」が行われ、全30球団の試合が予定されている。ロビンソンの古巣であるドジャースは、本拠地で秋山翔吾が所属するレッズと対戦する予定だ。
オールスター・ブレイク明けの７月21日（日本時間22日）に組まれている試合は、ドジャー・スタジアムでのジャイアンツ対ドジャースの１試合のみ。前田健太が所属するツインズは、ほとんどのチームが後半戦をスタートする７月22日（同23日）がオフのため、７月23日（同24日）に敵地でのタイガースとのダブルヘッダーから後半戦スタートという珍しいスケジュールになっている。
レギュラーシーズン最終日は10月２日（日本時間３日）。この日は全30球団の試合が行われ、15試合のうち12試合は同地区球団同士の対戦が組まれた。
