注目のシミュレーション企画「MLBドリーム・ブラケット」の2日目となった現地時間4月21日、第1ラウンドの16組の対戦のうち、残り8組の対戦が行われた（4勝先取制）。パイレーツがダイヤモンドバックス、タイガースがエンゼルス、カージナルスがロッキーズ、ブリュワーズがジャイアンツをそれぞれ破って第2ラウンドへの進出が決定。第1ラウンドが終了し、ベスト16が出揃った。
パイレーツとダイヤモンドバックスの対戦は、6試合中5試合で勝利チームが7得点以上という打撃優位のシリーズとなり、3度の2ケタ得点を記録したパイレーツが4勝2敗で第2ラウンド進出を決めた。ランディ・ジョンソン、カート・シリングと2度ずつ対戦することになったパイレーツだが、ホーナス・ワグナーが打率.481の猛打を見せ、バリー・ボンズも3本塁打をマーク。ダイヤモンドバックスは、第4戦でザック・グレインキーが1失点完投を記録して意地を見せたものの、投手陣が踏ん張り切れなかった。
タイガースとエンゼルスの対戦は、第7戦までもつれる熱戦となり、1勝3敗で迎えた第5戦から3連勝したタイガースが第2ラウンド進出を決めた。タイ・カッブが打率.483、3本塁打、7打点の大活躍を見せ、ミゲル・カブレラも打率.320、3本塁打、10本塁打と強打を発揮。エンゼルスは3番のマイク・トラウトが打率.346をマークしたが、4番のブラディミール・ゲレーロが打率.194に終わり、ブレーキとなった。
カージナルスとロッキーズの対戦は、第3戦から4試合連続で1点差ゲームという熱い展開となった。2連勝スタートのカージナルスは、第3戦を落としたものの、第4戦は延長12回にオジー・スミスの内野ゴロの間にサヨナラ勝ち。第5戦は延長10回にアンドレス・ガララーガに決勝ソロ本塁打を浴びて敗れたが、第6戦は延長12回にスタン・ミュージアルが犠牲フライを放ち、これが決勝点となった。カージナルスは4勝2敗で第2ラウンド進出が決定。ロッキーズは投手陣が予想以上の健闘を見せたものの、自慢の打線に元気がなかった。
ブリュワーズとジャイアンツの対戦は、1点差ゲームが6試合中4試合、2点差ゲームが1試合と接戦が続き、ブリュワーズが4勝2敗でジャイアンツを破って番狂わせを演じた。シリーズの流れを決めたのは、2勝2敗で迎えた第5戦の9回に飛び出したセシル・クーパーのサヨナラ本塁打。続く第6戦は2対2の同点で延長戦に突入し、延長11回に2点を勝ち越したブリュワーズが第2ラウンド進出を決めた。第1戦をウィリー・メイズのサヨナラ本塁打で制する最高のスタートを切ったジャイアンツだが、勝負どころで投手陣が踏ん張れず。豪華布陣を擁しながら第1ラウンドで敗退となった。
