【インディアンス２－３タイガース】＠コメリカ・パーク
タイガースは開幕投手のマシュー・ボイドが毎回のように走者を出しながらも粘りのピッチングを披露。６回途中まで３安打無失点の好投を見せた。打線はインディアンス先発のシェーン・ビーバーの前に12三振を喫したものの、１回裏にミゲル・カブレラの2021年メジャーリーグ第１号となる２ランで先制し、２回裏にはジャコビー・ジョーンズのタイムリーで１点を追加。１点差で逃げ切り、開幕戦を制した。
雪が降るなかでの開幕戦となったタイガースだが、昨季のサイ・ヤング賞投手であるビーバーから２回までに３点を先制。その後は追加点を奪えず、３点リードの９回表に４番手のグレゴリー・ソトがロベルト・ペレスに１号２ランを浴びて１点差に迫られたものの、ソトが後続を抑え、Ａ・Ｊ・ヒンチ新監督の初陣を白星で飾った。
インディアンスはビーバーがノーラン・ライアン、ボブ・ギブソン、ランディ・ジョンソンに続いて史上４人目となる「開幕戦で複数回の12奪三振以上」という快記録を達成したが、反撃が遅く、１点差で惜敗。ボイドに１勝目（０敗）、ビーバーに１敗目（０勝）、ソトに１セーブ目が記録された。
